急性肾脏病的概念进展和术语演变(下)
翻译：彭伟华，编辑：王玉康
摘要
在过去的十年里，随着对流行病学、病理生理学和生物标志物的认识不断增加，我们对急性肾功能不全和损害及其与后续慢性肾脏病（CKD）关系的理解也在逐渐加深。急性肾损伤（AKI）的概念依赖于已建立但仍有缺陷的溶质清除生物标志物水平（血清肌酐水平和尿量），这一概念受到了肾小管应激和/或损害新生标志物的挑战。一些新的生物标志物的表达先于常规生物标志物的变化，它们可以增加对AKI的预测能力，因此可以提高AKI定义的临床准确性。此外，在AKI的临床和流行病学框架内考虑AKI的复发、持续时间及存在进展至CKD的可能，就有必要引出急性肾脏病的概念。我们需要对急性肾功能受损综合征和AKI综合征进行新的定义。
（续前）
AKI后的临床结局
AKI的临床后过分短期和长期两类。在短期内（如30天内），AKI以各种方式导致患者发病甚至死亡（图5）。GFR在AKI中是不稳定的，因此肾脏排出的药物清除率也是不可预测的，因此AKI患者药物不良事件频发。合并AKI患者的药物应用和管理也趋于复杂。长期后果包括CKD的发展或进展。一项纳入82项队列研究的系统综述对AKI及其长期后果（肾性和非肾性）关系进行研究后发现，AKI与未来CKD、肾衰竭和死亡风险增加之间存在明确、稳健而独立的关系。
图5各种形式AKI的发病机制和临床后果
各种器官功能不全综合征与急性肾损伤（AKI）相关。上图左侧例子中的终合征（如心力衰竭）可导致AKI。右图显示，AKI可进一步损害心脏，并导致其他病理结果（如免疫功能不全）。这一过程可周期性出现，也可持续数天。DAMPs，损害相关分子模式；PAMPs，病原体相关分子模式。
随着AKI严重程度的增加，风险也相应增加。上述发现表明，AKI具有重大的长期公共健康影响。因此，正确定义AKI对于评估治疗效果和风险分层至关重要。未来10年内，肾脏病学的研究和实践重点很可能是制定预防AKI进展的方案。
AKI的临床过程
AKI的临床过程包括逆转（肾功能不全的持续时间和恢复程度）和复发，但这两个概念尚未在AKI诊断和/或分期的共识定义中体现。例如，患者在心脏手术前一天的血清肌酐为mmol/L，手术后的前3天分别增加到mmol/L、mmol/L和mmol/L。在接下来的3天中，血清肌酐可能在至mmol/L之间波动，并在第7天保持在mmol/L。目前，根据KDIGO标准，这样的患者不存在AKI。相比之下，如果同一名患者在术后第1天的血清肌酐为mmol/L，在第2天恢复到mmol/L，他们将可能被诊断为1期AKI。这样的诊断结果在临床上是不合逻辑的。在这两种情况下，事件都很严重。在第一种情况下，估计GFR（eGFR）损失曲线下的面积要大得多。这些临床观察表明，除了目前考虑基线至峰值肌酐或达到增加大于26mmol/L所需时间的方法外，还需要考虑其他因素。此外，血清肌酐升高60%，2天后恢复至基线水平，与第6天仍未恢复至基线水平的等效升高相同。这也是有问题的，因为短期的血清肌酐升高与长期增高有截然不同的临床意义。四分之一的患者在AKI发展的3天内没有从AKI中恢复。虽然在早期阶段对AKI进行分期或分类时不能考虑AKI的持续时间，但AKI的持续时间是长期预后的一个关键危险因素，因此AKI的严重程度评估过程必须考虑AKI的持续时间。
重要的是，从早期来看，AKI的长期后果可能是不可预测的。肾功能恢复早的患者通常比肾功能持续受损的患者预后更好。然而，一些仅经历短暂肾功能受损的AKI患者仍会遗留长期并发症。例如，一项纳入名接受心脏手术患者的研究中超过40%的患者出现了孤立性少尿（根据血清肌酐标准，无AKI），无AKI基础的患者6个月时的MAKEs水平增高从4.5%增加到7.6%（P0.01）。即使是由少尿单独定义的1期AKI（即少尿6小时但12小时，根据肌酐标准无AKI）也与6个月时MAKEs风险增加相关（优势比为1.76；95%置信区间1.20~2.57；P=0.），其主要由持续的肾功能受损驱动（优势比为2.01；95%置信区间1.26~3.18；P=0.）。
除了持久性和/或缺乏快速解决方案，还应考虑在CKD定义之前的90天内复发或再发AKI的概念。在一次住院期间经历多次复发（即多次AKI发作后GFR恢复）的患者可能比经历一次AKI发作的患者具有更严重的AKI程度。值得注意的是，鉴于急性或长期疾病会导致肌肉质量损失，血清肌酐的产生减少可能导致对GFR的高估，因此何谓AKI的复发难以确定。
急性肾脏病
目前有关AKI概念框架中最重要的问题可能是AKI和CKD的定义及其分期没有很好的关联。患者可能在存在肾脏损伤并发展至CKD，但从未符合AKI标准；也可能患有严重的AKI，仅部分恢复，但也达不到CKD的定义。AKI和CKD之间的空间仍然模糊不清，需要在新的定义中加以解决。年KDIGO指南提出了一项关于AKD概念的研究建议，将根据CKD标准在90天前进行定义（补充表1）。根据这一概念框架，肾脏疾病要么是急性的，即存在时间90天；要么是慢性的，存在时间≥90天。AKI是指AKD的一个子集，它符合AKI的特定标准，而90天之前的所有其他形式的肾脏疾病将被称为AKD。
一项针对多万加拿大居民的调查研究发现，仅有AKD而无（明显的）AKI是很常见的。AKD患者中无既往CKD基础的占3.8%，既往有慢性肾病的患者占0.6%。在6年的随访中，使用Cox比例风险和竞争风险模型统计，与无肾病患者相比，无AKI的AKD患者发展为CKD的风险增加（调整后的亚危险比sHR为3.2），原有CKD患者的进展（调整后的sHR为1.4）、肾衰竭（调整后的sHR为8.6）和死亡（调整后的sHR为1.4）风险更高。重要的是，AKI是否存在但未被检测到（即功能标准的变化是否比AKI分类所需的变化更慢）无法确定。一些患者可能也有未确诊的CKD，尽管研究人员努力通过对具有完整数据的患者子集进行敏感性分析来排除这种情况。这些结果是很重要的，因为不管有没有AKI，它们强调了AKD对患者长期预后影响的重大意义。
然而，最初的AKD标准对于没有从AKI中恢复或仅部分恢复但不符合CKD定义的AKI患者是没有用的。例如，如果eGFR为ml/min/1.73m2的患者的GFR急剧下降50%，他们将符合2期AKI的标准。他们的eGFR仍将大于60ml/min/1.73m2，根据AKD目前基于CKD相应的定义，如果他们的eGFR恢复到ml/min/1.73m2，他们将与eGFR65ml/min/1.73m2的患者没有区别。然而，这些患者的1年生存率有显著差异。急性疾病质量倡议（ADQI）工作组已经采取了初步措施引入了“AKI后”这个概念来解决这一差距，“AKI后”以AKI后存在或不存在肾功能受损或肾损害证据的前提下肾功能的恢复（图4）。此时，尽管AKI事件可能已经结束，但残留的肾损害或功能受损对健康仍有重要影响，应在90天前处理解决。
生物标志物与AKI结局
除了可以检测肾脏损伤的生物标志物（如KIM1和NGAL），一些其他生物标志物也可以提示肾脏功能受损（如胱抑素C和前脑啡肽A）。所有这些标志物都评估了其预测由血清肌酐或完全KDIGO标准定义的AKI的能力。虽然这些生物标志物不是为了增强AKI的预测而开发的，但一些研究探索了它们预测AKI后临床结局的能力，如死亡或透析。在例社区获得性肺炎后的AKI患者中，血浆NGAL可以预测死亡、肾脏替代治疗（KRT）需要和出院时持续性AKI（AUROC为0.74）。尿KIM1也有类似的结果。与最低四分位数相比，处于尿KIM1水平第四分位数的患者需要透析和住院死亡风险增加3.2倍。尿肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）预测短期预后（包括AKI进展、KRT治疗需求和7天内死亡等）的AUROC为0.79。随后有人研究了肾应激标志物TIMP2和IGFBP7结合KDIGO的AKI标准预测9个月死亡或透析需要的能力。以2.0的cut-off值（特异性90%），1期AKI合并生物标志物阳性的患者具有与2～3期AKI患者相似的临床结局，而生物标志物阴性的1期AKI患者的结局与无AKI的患者类似。总的来说，这些结果进一步支持在AKI的定义中加入应激和/或损害生物标志物等指标。许多提示AKI持续、恢复和有益或致病分子过程的标志物可能有助于AKI的分期（表1）。
AKI的分类标准必须具有生物学和流行病学的合理性，能够进行精确和准确的测量，并与肾脏具有临床可接受的相关性，且与临床结局有关（补充表2）。根据生物学上的合理性，肌酐、尿量和肾损害生物标志物似乎都是相同的。就流行病学的合理性而言，大量数据支持肌酐和尿量的使用，但关于生物标志物的使用收集的数据较少。然而，涉及数千名患者的研究报告了生物标志物和随后的GFR变化之间的联系以及它们与死亡率等重要临床结局的独立相关性。对于尿量、血清肌酐和生物标志物，精确度和准确度在临床上同样是可接受的，但这些标准在与肾脏的相关性和与关键结果的相关性方面也是相似的。因此，新的生物标志物不应被视为不同于旧的生物标志物（肌酐和尿量）。
结论
有关AKI现有的KDIGO标准依然有效且有用，但它们存在明显的局限性，但可以通过测量肾脏应激或损害来解决。对于这个目的，哪些标志物是最准确的？其截值是多少？目前都仍然不清楚。但是已经提出了许多潜在标志物（表1）。重要的是，一种标志物可能可以很好地预测AKI（由功能变化如尿量和血清肌酐定义），但它未必有助于AKI分类，更何况可能是一种损害标志物。我们同意年的一项提议，即AKI可以并且应该分为无功能受损（亚临床）、无损害的功能受损（如在快速逆转的氮质血症的情况下观察到的）和有损害的功能受损（图4）。
随着AKI分类扩大到包括生物标志物，一个与早期定义“反向兼容”的框架将有助于与前期研究互相对比。血清肌酐成本低廉，且在临床医学中应用普遍，在未来仍有可能发挥作用，至少它可以作为筛选和/或监测的工具。应用基于血清肌酐（使用KDIGO标准）的电子警报系统已经开始显示出临床结局改善的效果。随着生物标志物的增加，这些系统的功效也可能得到改善，但这种增强的工具在临床上广泛应用可能还需要一段时间。
更新AKI标准很重要，但重新审视AKI的概念框架及其与CKD的关系也很重要。将AKI持续时间纳入分期标准对于急性综合征可能是行不通的。急性综合征需要实时考虑AKI分级的变化以指导进一步治疗。此时，持续性AKI和复发性AKI的概念可以应用其中。最终，AKD和最终的CKD可以进一步用于阐明肾脏疾病的持续时间（图4）。KDIGO即将开展的共识和指南制定工作是专门为解决这些问题而规划的，正在进行的全球研究将继续推动这一重要领域的进展。
（完）
浙大杭州市一重症